Microbicida rectal conteniendo tenofovir detiene la infección por virus similares al VIH en modelos experimentales con monos
Últimos resultados sobre estudios de profilaxis pre-exposición para prevenir la adquisición del VIH presentados en la 14 Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (25-28 Febrero 2007, Los Angeles, EEUU).
Un estudio realizado en un modelo experimental utilizando monos, demostró que dos terceras partes de los animales que fueron inicialmente tratados con un gel microbicida rectal que contenía tenofovir, resultaron protegidos de infectarse luego de inoculaciones repetidas por vía rectal con una variedad patógena del VIS (Virus de Inmunodeficiencia Simia, el cual produce una enfermedad en monos similar a la que produce el VIH en seres humanos), según se hizo público en la Décimo Cuarta Conferencia sobre Retroviruses e Infecciones Oportunistas, en Los Ángeles, EEUU.
Esta tasa de protección constituye una mejora con respecto a un estudio realizado previamente, en el cual la profilaxis pre-exposición con tenofovir administrado por vía oral, retardó pero no previno la infección en monos expuestos a inoculaciones repetidas del VIS por vía rectal.
Otro estudio presentado en la Conferencia demostró que la protección completa utilizando profilaxis pre-exposición, era posible alcanzando altas concentraciones simultáneas de tenofovir y emtricitabina (combinación comercialmente disponible y conocida como Truvada™) en sangre, lo cual fue alcanzado administrando los medicamentos por vía subcutánea, mientras la administración de tenofovir y emtricitabina por vía oral, fue tan efectiva como la formulación de tenofovir administrada como microbicida por vía rectal.
Adicionalmente, un segundo estudio demostró que aquellos monos que se habían infectado a pesar de recibir profilaxis pre-exposición, alcanzaban cargas virales que eran y continuaban siendo, dos log menor que en el caso de los animales controles que no la recibieron, sugiriendo que la profilaxis pre-exposición puede tener un efecto modulador sobre la infección aún cuando no prevenga la infección.
Tenofovir administrado como gel microbicida rectal brinda protección en dos terceras partes de monos expuestos al SIV
El estudio que evaluó el uso de un gel microbicida rectal que contenía tenofovir (a dosis de 1mg/Kg de peso) estuvo controlado por placebo y probó la eficacia del microbicida en tres diferentes intervalos de administración -dos horas antes, quince minutos antes y dos horas después- ante exposiciones repetidas al SIV por vía rectal.
Veinte monos participaron en este estudio experimental. Seis recibieron el gel microbicida quince minutos antes de las exposiciones, tres lo recibieron dos horas antes y otros tres lo recibieron dos horas después. Adicionalmente, cuatro monos recibieron un gel conteniendo placebo quince minutos antes de las exposiciones, mientras que cuatro monos fueron expuestos al SIV sin recibir tratamiento alguno. Los investigadores emplearon una variante “razonablemente patógena del SIV, denominada SIVmac32H.
Seis de los nueve monos que recibieron el gel microbicida que contenía tenofovir antes de las exposiciones rectales al SIV (67% - cuatro de los seis monos que recibieron el gel quince minutos antes y dos de los tres monos que lo recibieron dos horas antes) resultaron protegidos de la infección. Uno de los tres monos que recibió el gel dos horas después de la exposición rectal al SIV, también resultó protegido, pero este 33% de protección no fue considerado como significativo por los investigadores.
Tres de los cuatro monos que recibieron el gel conteniendo placebo resultaron infectados con el SIV, así como los cuatro monos no fueron tratados.
De manera significativa, se observó una respuesta inmune a la proteína gag del SIV en cuatro de los siete monos que resultaron protegidos de la infección luego de la utilización del microbicida rectal conteniendo tenofovir, lo cual significa, que estuvieron expuestos al virus sin llegar a infectarse.
Un aspecto intrigante del estudio fue que, el grado de protección ofrecido por el gel microbicida rectal conteniendo tenofovir, estuvo asociado a los niveles plasmáticos que este medicamento alcanzaba –a pesar que la absorción rectal de medicamentos utilizados como microbicidas y su consecuente distribución sistémica no es vista como deseable. Los cuatro monos que recibieron el gel microbicida rectal conteniendo tenofovir 15 minutos antes de las exposiciones al SIV y que no resultaron infectados, tuvieron niveles plasmáticos de tenofovir mayores a 119 nanogramos por mililitro (ng/ml); mientras que los dos monos que no resultaron protegidos en este grupo, tuvieron niveles menores de 74 ng/ml.
El efecto protector de profilaxis pre-exposición dependería de la dosis
En otro estudio presentado en esta Conferencia, utilizando un modelo experimental de monos, investigadores utilizaron diferentes esquemas y vías de administración de tenofovir (a dosis de 22 mg/kg, la cual es mayor a la que se utiliza regularmente en seres humanos para el tratamiento del VIH) y/ó emtricitabina (20 mg/kg, idéntica a la dosis utilizada en seres humanos) y un virus considerado más patogénico que el VIH, denominado el virus quimérico humano/simio SHIVsf162p3, el cual fue creado artificialmente en el laboratorio. Los monos fueron sometidos a exposiciones rectales semanales con este virus.
En este modelo experimental, seis monos recibieron diariamente inyecciones subcutáneas de emtricitabina, tres recibieron la combinación de tenofovir y emtricitabina administrada por vía oral, mientras que seis recibieron diariamente inyecciones subcutáneas de la combinación de tenofovir y emtricitabina. Dieciocho monos fueron considerados como controles y no recibieron ningún tipo de medicamento.
Diecisiete de los 18 monos que formaron parte del grupo de control se infectaron, 50% de ellos después de solo dos exposiciones rectales y más del 75% luego de ocho exposiciones.
En contraste, los seis que recibieron la combinación de tenofovir y emtricitabina por vía subcutánea (lo cual permite alcanzar mayores concentraciones en sangre de lo que se alcanzaría mediante la administración por vía oral de estos medicamentos) resultaron totalmente protegidos de la infección, lo cual significa que no se produjeron infecciones después de 14 semanas de exposiciones rectales repetidas al SHIVsf162p3 y cuatro semanas adicionales de observación. “Esto significa que la protección total contra la exposición rectal es posible”, dijeron los investigadores, aunque es claro que las inyecciones subcutáneas diarias no serían una forma práctica de profilaxis pre-exposición y por que adicionalmente, tenofovir y emtricibina no se encuentran comercialmente disponibles para ser administrados a través de esta vía.
Cuatro de los seis monos (67%) que recibieron la combinación de tenofovir y emtricitabina por vía oral, resultaron protegidos de la infección. En contraste, solo dos de los seis monos (33%) que recibieron FTC por vía subcutánea resultaron infectados.
De los dos monos (33%) a los cuales se les administró la combinación de tenofovir y emtricitabina por vía oral y resultaron infectados, uno de ellos se infectó luego de nueve exposiciones rectales al SHIVsf162p3, mientras el segundo después de doce exposiciones. Mientras tanto, en los cuatro monos que recibieron emtricitabina por vía subcutánea y que resultaron infectados, las infecciones ocurrieron a las cinco, diez, doce y trece semanas de exposiciones rectales repetidas (en un estudio de diseño similar utilizando tenofovir por vía oral que fue presentado dos años atrás, tres de cuatro monos participantes resultaron infectados luego de nueve semanas).
Así, el nivel de protección ofrecido por una profilaxis pre-exposición conteniendo la combinación de tenofovir y emtricitabina administrada por vía oral fue similar al nivel de protección alcanzado por el uso de tenofovir administrado como gel microbicida rectal.
Una profilaxis pre-exposición ‘infrutuosa’ conduce a una disminución en la concentración de virus en sangre luego de la infección por el SHIVsf162p3.
No obstante, uno de los aspectos más interesantes de este estudio fue que los monos que resultaron infectados a pesar de recibir profilaxis pre-exposición resultaron con menores concentraciones de virus en sangre luego de la infección que aquellos monos no recibieron la profilaxis. De hecho, desde el inicio de la infección, el promedio de las concentraciones virales en sangre en aquellos monos que recibieron la profilaxis y resultaron infectados, fue dos log menor que el promedio alcanzado por los monos que resultaron infectados y no recibieron la profilaxis. La máxima concentración viral alcanzada en los monos no tratados fue de ocho millones y disminuyó a 80,000 luego de ocho semanas de ocurrida la infección, alcanzando un punto de equilibrio luego de 10 semanas. En contraste, la máxima concentración alcanzada en los monos que se infectaron a pesar de recibir profilaxis pre-exposición fue de 80,000 y disminuyó a solo 315 luego de ocho semanas.
Esto sugiere que aún si la profilaxis pre-exposición no lograra prevenir la infección por el VIH, podría subsecuentemente disminuir lo suficiente la concentración viral en sangre alcanzada por el virus, como para retrasar la progresión hacia SIDA.
Un modelo matemático predice que una profilaxis pre-exposición con una moderada eficacia podría reducir las infecciones por VIH en 25%
Resultados de un modelo matemático para determinar el potencial beneficio que tendría la profilaxis pre-exposición en evitar nuevas infecciones en el contexto de países en vías de desarrollo, fueron también presentados en la Conferencia.
Los factores incluidos en el modelo fueron la efectividad de la profilaxis pre-exposición, la proporción de la población que la tomaría, la proporción de individuos que dejarían de tomarla, la generación de resistencia a los medicamentos utilizados como profilaxis en caso la profilaxis fallara y el efecto que tendría el uso la profilaxis en el incremento de las actividades sexuales lo cual involucraría un riesgo en la adquisición del VIH.
En el escenario más optimista, con un profilaxis pre-exposición con 90% de eficacia y siendo tomada por el 75% de la población, se conduciría a una disminución del 74% en la ocurrencia de nuevas infecciones por VIH luego de diez años.
Pero un escenario más realista, con un 60% de eficacia, el uso de profilaxis pre-exposición conduciría a una disminución del 25% en las infecciones en el mismo período.
Cuando se modificó el modelo asumiendo los mismos niveles de eficacia, pero considerando solo el uso de profilaxis pre-exposición en grupos más sexualmente activos (16% de la población en el modelo inicial), se estimó que el porcentaje de infecciones por VIH evitadas se reduciría en un 29% si la profilaxis fuera 90% efectiva y en solo 7% si fuera 60% efectiva.
Sin embargo, debido a que en estos últimos escenarios menos gente tendría que recibir profilaxis pre-exposición, los costos por cada infección que se evite en el escenario ‘optimista’ se reducirían de US$ 6,812 a US$ 638 si es que se utilizara como profilaxis solo tenofovir y a US$ 974 si es que se utilizara la combinación de tenofovir y emtricitabina.
Considerando el posible efecto de desinhibición que tendría el uso de profilaxis pre-exposición sobre la conducta sexual, se calculó que si se doblara el número de encuentros sexuales de riesgo, el número de nuevas infecciones solo se incrementaría si la profilaxis fuera un 50% efectiva.
Adaptado de AIDSMAP (http://ww.aidsmap.com) 27/02/2007 (César Nureña, Javier R. Lama, Asociación Civil Impacta Salud y Educación).
Referencias:
Cranage M et al. Pre-exposure prophylaxis in macaques against rectal SIV challenge by mucosally applied PMPA: potential for complementation of microbicide and vaccination strategies. 14th CROI, Los Angeles, abstract 29, 2007.
Garcia-Lerma JG et al. Higher ARV drug potency correlates with increased protection against rectal SHIV transmission. 14th CROI, Los Angeles, abstract 986, 2007.
Garcia-Lerma JG et al. Blunted viremia in macaques failing chemoprophylaxis with FTC or FTC/TDF combination. 14th CROI, Los Angeles, abstract 985, 2007.
Abbas U et al. Potential effect of ARV chemoprophylaxis on HIV-1 transmission in resource-poor settings. 14th CROI, Los Angeles, abstract 32, 2007.
Últimos resultados sobre estudios de profilaxis pre-exposición para prevenir la adquisición del VIH presentados en la 14 Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (25-28 Febrero 2007, Los Angeles, EEUU).
Un estudio realizado en un modelo experimental utilizando monos, demostró que dos terceras partes de los animales que fueron inicialmente tratados con un gel microbicida rectal que contenía tenofovir, resultaron protegidos de infectarse luego de inoculaciones repetidas por vía rectal con una variedad patógena del VIS (Virus de Inmunodeficiencia Simia, el cual produce una enfermedad en monos similar a la que produce el VIH en seres humanos), según se hizo público en la Décimo Cuarta Conferencia sobre Retroviruses e Infecciones Oportunistas, en Los Ángeles, EEUU.
Esta tasa de protección constituye una mejora con respecto a un estudio realizado previamente, en el cual la profilaxis pre-exposición con tenofovir administrado por vía oral, retardó pero no previno la infección en monos expuestos a inoculaciones repetidas del VIS por vía rectal.
Otro estudio presentado en la Conferencia demostró que la protección completa utilizando profilaxis pre-exposición, era posible alcanzando altas concentraciones simultáneas de tenofovir y emtricitabina (combinación comercialmente disponible y conocida como Truvada™) en sangre, lo cual fue alcanzado administrando los medicamentos por vía subcutánea, mientras la administración de tenofovir y emtricitabina por vía oral, fue tan efectiva como la formulación de tenofovir administrada como microbicida por vía rectal.
Adicionalmente, un segundo estudio demostró que aquellos monos que se habían infectado a pesar de recibir profilaxis pre-exposición, alcanzaban cargas virales que eran y continuaban siendo, dos log menor que en el caso de los animales controles que no la recibieron, sugiriendo que la profilaxis pre-exposición puede tener un efecto modulador sobre la infección aún cuando no prevenga la infección.
Tenofovir administrado como gel microbicida rectal brinda protección en dos terceras partes de monos expuestos al SIV
El estudio que evaluó el uso de un gel microbicida rectal que contenía tenofovir (a dosis de 1mg/Kg de peso) estuvo controlado por placebo y probó la eficacia del microbicida en tres diferentes intervalos de administración -dos horas antes, quince minutos antes y dos horas después- ante exposiciones repetidas al SIV por vía rectal.
Veinte monos participaron en este estudio experimental. Seis recibieron el gel microbicida quince minutos antes de las exposiciones, tres lo recibieron dos horas antes y otros tres lo recibieron dos horas después. Adicionalmente, cuatro monos recibieron un gel conteniendo placebo quince minutos antes de las exposiciones, mientras que cuatro monos fueron expuestos al SIV sin recibir tratamiento alguno. Los investigadores emplearon una variante “razonablemente patógena del SIV, denominada SIVmac32H.
Seis de los nueve monos que recibieron el gel microbicida que contenía tenofovir antes de las exposiciones rectales al SIV (67% - cuatro de los seis monos que recibieron el gel quince minutos antes y dos de los tres monos que lo recibieron dos horas antes) resultaron protegidos de la infección. Uno de los tres monos que recibió el gel dos horas después de la exposición rectal al SIV, también resultó protegido, pero este 33% de protección no fue considerado como significativo por los investigadores.
Tres de los cuatro monos que recibieron el gel conteniendo placebo resultaron infectados con el SIV, así como los cuatro monos no fueron tratados.
De manera significativa, se observó una respuesta inmune a la proteína gag del SIV en cuatro de los siete monos que resultaron protegidos de la infección luego de la utilización del microbicida rectal conteniendo tenofovir, lo cual significa, que estuvieron expuestos al virus sin llegar a infectarse.
Un aspecto intrigante del estudio fue que, el grado de protección ofrecido por el gel microbicida rectal conteniendo tenofovir, estuvo asociado a los niveles plasmáticos que este medicamento alcanzaba –a pesar que la absorción rectal de medicamentos utilizados como microbicidas y su consecuente distribución sistémica no es vista como deseable. Los cuatro monos que recibieron el gel microbicida rectal conteniendo tenofovir 15 minutos antes de las exposiciones al SIV y que no resultaron infectados, tuvieron niveles plasmáticos de tenofovir mayores a 119 nanogramos por mililitro (ng/ml); mientras que los dos monos que no resultaron protegidos en este grupo, tuvieron niveles menores de 74 ng/ml.
El efecto protector de profilaxis pre-exposición dependería de la dosis
En otro estudio presentado en esta Conferencia, utilizando un modelo experimental de monos, investigadores utilizaron diferentes esquemas y vías de administración de tenofovir (a dosis de 22 mg/kg, la cual es mayor a la que se utiliza regularmente en seres humanos para el tratamiento del VIH) y/ó emtricitabina (20 mg/kg, idéntica a la dosis utilizada en seres humanos) y un virus considerado más patogénico que el VIH, denominado el virus quimérico humano/simio SHIVsf162p3, el cual fue creado artificialmente en el laboratorio. Los monos fueron sometidos a exposiciones rectales semanales con este virus.
En este modelo experimental, seis monos recibieron diariamente inyecciones subcutáneas de emtricitabina, tres recibieron la combinación de tenofovir y emtricitabina administrada por vía oral, mientras que seis recibieron diariamente inyecciones subcutáneas de la combinación de tenofovir y emtricitabina. Dieciocho monos fueron considerados como controles y no recibieron ningún tipo de medicamento.
Diecisiete de los 18 monos que formaron parte del grupo de control se infectaron, 50% de ellos después de solo dos exposiciones rectales y más del 75% luego de ocho exposiciones.
En contraste, los seis que recibieron la combinación de tenofovir y emtricitabina por vía subcutánea (lo cual permite alcanzar mayores concentraciones en sangre de lo que se alcanzaría mediante la administración por vía oral de estos medicamentos) resultaron totalmente protegidos de la infección, lo cual significa que no se produjeron infecciones después de 14 semanas de exposiciones rectales repetidas al SHIVsf162p3 y cuatro semanas adicionales de observación. “Esto significa que la protección total contra la exposición rectal es posible”, dijeron los investigadores, aunque es claro que las inyecciones subcutáneas diarias no serían una forma práctica de profilaxis pre-exposición y por que adicionalmente, tenofovir y emtricibina no se encuentran comercialmente disponibles para ser administrados a través de esta vía.
Cuatro de los seis monos (67%) que recibieron la combinación de tenofovir y emtricitabina por vía oral, resultaron protegidos de la infección. En contraste, solo dos de los seis monos (33%) que recibieron FTC por vía subcutánea resultaron infectados.
De los dos monos (33%) a los cuales se les administró la combinación de tenofovir y emtricitabina por vía oral y resultaron infectados, uno de ellos se infectó luego de nueve exposiciones rectales al SHIVsf162p3, mientras el segundo después de doce exposiciones. Mientras tanto, en los cuatro monos que recibieron emtricitabina por vía subcutánea y que resultaron infectados, las infecciones ocurrieron a las cinco, diez, doce y trece semanas de exposiciones rectales repetidas (en un estudio de diseño similar utilizando tenofovir por vía oral que fue presentado dos años atrás, tres de cuatro monos participantes resultaron infectados luego de nueve semanas).
Así, el nivel de protección ofrecido por una profilaxis pre-exposición conteniendo la combinación de tenofovir y emtricitabina administrada por vía oral fue similar al nivel de protección alcanzado por el uso de tenofovir administrado como gel microbicida rectal.
Una profilaxis pre-exposición ‘infrutuosa’ conduce a una disminución en la concentración de virus en sangre luego de la infección por el SHIVsf162p3.
No obstante, uno de los aspectos más interesantes de este estudio fue que los monos que resultaron infectados a pesar de recibir profilaxis pre-exposición resultaron con menores concentraciones de virus en sangre luego de la infección que aquellos monos no recibieron la profilaxis. De hecho, desde el inicio de la infección, el promedio de las concentraciones virales en sangre en aquellos monos que recibieron la profilaxis y resultaron infectados, fue dos log menor que el promedio alcanzado por los monos que resultaron infectados y no recibieron la profilaxis. La máxima concentración viral alcanzada en los monos no tratados fue de ocho millones y disminuyó a 80,000 luego de ocho semanas de ocurrida la infección, alcanzando un punto de equilibrio luego de 10 semanas. En contraste, la máxima concentración alcanzada en los monos que se infectaron a pesar de recibir profilaxis pre-exposición fue de 80,000 y disminuyó a solo 315 luego de ocho semanas.
Esto sugiere que aún si la profilaxis pre-exposición no lograra prevenir la infección por el VIH, podría subsecuentemente disminuir lo suficiente la concentración viral en sangre alcanzada por el virus, como para retrasar la progresión hacia SIDA.
Un modelo matemático predice que una profilaxis pre-exposición con una moderada eficacia podría reducir las infecciones por VIH en 25%
Resultados de un modelo matemático para determinar el potencial beneficio que tendría la profilaxis pre-exposición en evitar nuevas infecciones en el contexto de países en vías de desarrollo, fueron también presentados en la Conferencia.
Los factores incluidos en el modelo fueron la efectividad de la profilaxis pre-exposición, la proporción de la población que la tomaría, la proporción de individuos que dejarían de tomarla, la generación de resistencia a los medicamentos utilizados como profilaxis en caso la profilaxis fallara y el efecto que tendría el uso la profilaxis en el incremento de las actividades sexuales lo cual involucraría un riesgo en la adquisición del VIH.
En el escenario más optimista, con un profilaxis pre-exposición con 90% de eficacia y siendo tomada por el 75% de la población, se conduciría a una disminución del 74% en la ocurrencia de nuevas infecciones por VIH luego de diez años.
Pero un escenario más realista, con un 60% de eficacia, el uso de profilaxis pre-exposición conduciría a una disminución del 25% en las infecciones en el mismo período.
Cuando se modificó el modelo asumiendo los mismos niveles de eficacia, pero considerando solo el uso de profilaxis pre-exposición en grupos más sexualmente activos (16% de la población en el modelo inicial), se estimó que el porcentaje de infecciones por VIH evitadas se reduciría en un 29% si la profilaxis fuera 90% efectiva y en solo 7% si fuera 60% efectiva.
Sin embargo, debido a que en estos últimos escenarios menos gente tendría que recibir profilaxis pre-exposición, los costos por cada infección que se evite en el escenario ‘optimista’ se reducirían de US$ 6,812 a US$ 638 si es que se utilizara como profilaxis solo tenofovir y a US$ 974 si es que se utilizara la combinación de tenofovir y emtricitabina.
Considerando el posible efecto de desinhibición que tendría el uso de profilaxis pre-exposición sobre la conducta sexual, se calculó que si se doblara el número de encuentros sexuales de riesgo, el número de nuevas infecciones solo se incrementaría si la profilaxis fuera un 50% efectiva.
Adaptado de AIDSMAP (http://ww.aidsmap.com) 27/02/2007 (César Nureña, Javier R. Lama, Asociación Civil Impacta Salud y Educación).
Referencias:
Cranage M et al. Pre-exposure prophylaxis in macaques against rectal SIV challenge by mucosally applied PMPA: potential for complementation of microbicide and vaccination strategies. 14th CROI, Los Angeles, abstract 29, 2007.
Garcia-Lerma JG et al. Higher ARV drug potency correlates with increased protection against rectal SHIV transmission. 14th CROI, Los Angeles, abstract 986, 2007.
Garcia-Lerma JG et al. Blunted viremia in macaques failing chemoprophylaxis with FTC or FTC/TDF combination. 14th CROI, Los Angeles, abstract 985, 2007.
Abbas U et al. Potential effect of ARV chemoprophylaxis on HIV-1 transmission in resource-poor settings. 14th CROI, Los Angeles, abstract 32, 2007.
Labels: investigación, microbicidas, modelos animales, PrEP, prevención, siv
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9:32 AM
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